Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Özbalak M. (Yürütücü), Çınar S.
Kronik lenfositik lösemi (KLL), batı toplumlarında görülen en sık erişkin lösemi türüdür. KLL hastalarında CD8+ sitotoksik T hücreler oransal olarak artmıştır, ancak yeterli anti-tümör etkinlik gösterememektedir. Yapılan çalışmalarda, T hücrelerde tükenmişlik fenotipinde artış olduğu gösterilmiştir. Tükenmişlik durumunda inhibitör reseptörlerde artış gözlenebilmektedir. İmmün sistemin başlıca ko-inhibitör reseptörleri CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3 ve TIGIT olarak sıralanabilir. Ko-inhibitör reseptörlerin otoimmün hastalıklar, kanser ve kronik viral enfeksiyonlarda rolleri olduğu bilinmekte ve araştırmalar yapılmaktadır. T hücre yaşlanması ile NK ve lenfositlerin aktivasyon belirteci olan CD69 ekspresyonu da T hücre tükenmişliği ile ilişkilendirilmektedir. FOXO1, hafıza T hücre gelişimini artırmakta, T hücrelerde tükenmişliğe engel olmaktadır ve anti-tümör etkinliği artırmaktadır. Bir başka belirteç Tox’un uzun süreli ekspresyonu T hücre tükenmişliği ile ilişkisi bildirilmiştir.
IL2 inducible tirozin kinaz (ITK), genel olarak T-hücrelerde bulunan TEC-kinaz ailesinin bir üyesidir ve T hücre reseptör (THR) yolağı öncesinde görev almaktadır. THR bağlanması ile birlikte CD4+ tip 1 yardımcı T (Th1) ve CD8+ T hücrelerde ITK ve redundant resting lymphocyte kinase (RLK), fosfolipaz C gammayı aktive eder. Sağlıklı Th1 ve CD8+ efektör hücrelerde ITK, RLK’ya destekleyici rol üstlenir. Th2 differensiyasyonu da ITK’ya bağlıdır
KLL tedavisinde kullanılan Ibrutinib, bir bruton tirozin kinaz (BTK) inhibitörü olup, aynı zamanda T hücrelerde ITK’yi inhibe ettiği gösterilmiştir. Ibrutinib, KLL hastalarında tükenmiş T hücre fenotipinde düzelme ile ilişkilendirilmiştir. Vecabrutinib, ikinci nesil bir non-kovalent BTK inhibitörüdür ve ITK inhibisyonu yaptığı gösterilmiştir. BTK inhibitörleri, KLL hücrelerinde BTK’yı ve T hücrelerde ise ITK’yı inhibe etmektedir. T hücrelerdeki tükenmişlik profilinin gerilemesi, hem tümör hücrelerindeki azalma hem de ITK inhibisyonu ile Th2 fenotipin baskılanması ve Th1, CD8 fenotipin ön plana çıkması ile ilişkilidir.
Çalışmamızda KLL hücrelerinin olmadığı ortamda, T hücreler ITK inhibitörü etkisi olan ibrutinib ve vecabrutinib ile muamele edildikten sonra uyarılacaklardır ve bu koşulda tükenmişlik profillerinde gerileme olması beklenmektedir. ITK inhibisyonu etkisi olmayan acalabrutinib uygulandığında ise T hücre tükenmişlik profilinde gerileme olmaması beklenmektedir. Çalışmamız sonucunda BTK inhibitörlerinin ITK üzerine doğrudan etkisi olup olmadığının aydınlatılması hedeflenmektedir.