Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Boran T., Pala Ö., Özhan G. (Danışman (Yürütücü Gerçek Kişi Olan Projede))
Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ), kanser tedavisinde hedefe spesifik etkileri sebebiyle tek başına veya selektif olmayan diğer kemoterapötiklerle beraber kullanılabilen, yeni ve umut vaat edici ilaç gruplarından biridir. Tedavi başarısının yüksek ve yan etki profilinin nispeten düşük olması sebebiyle tercih edilseler de bu grup ilaçlarda klinikte ciddi toksik etkilere neden olabileceği raporlanmıştır. TKI kullanımına bağlı olarak sıklıkla görülen yan etkilerden bir tanesi karaciğer üzerine toksik etkilerdir. Olası ilaç indüklü hepatotoksisite (drug induced liver injury, DILI) reaksiyonlar sebebiyle tedaviden başarılı sonuçlar elde edilse dahi hepatotoksisite riskini azaltmak üzere dozun azaltılması, ilaç tedavisine ara verilmesi ve hatta tedavinin tamamen kesilmesi gibi tedbirlerin alınması gerekmektedir. Bu nedenle hepatotoksik advers reaksiyonlara neden olan ilaçların toksik etki mekanizmasının aydınlatılması ve gerekli önlemlerin alınarak tedaviye devam edilebilmesi hayati önem taşımaktadır. Pexidartinib, 2019 yılında FDA tarafından ciddi morbidite veya fonksiyonel sınırlamalarla ilişkili ve cerrahi müdahaleye uygun olmayan semptomatik tenosinovyal dev hücreli tümörü (tenosinovial giant cell tumour, TGCT), cerrahi müdahalenin uygun olmadığı durumlarda kullanılmak üzere onaylanan ilk ilaçtır. Yüksek tedavi başarısına rağmen diğer tirozin kinaz inhibitörleri gibi ilaç indüklü karaciğer hasarına neden olmaktadır. Pexidartinib tedavisi sonucu karaciğer enzimlerinde ani yükselme, kolestasiz, hepatosit ölümü ve organ nakli ile ölüme kadar giden karaciğer hasarına yönelik advers etkiler raporlanmıştır. Bu nedenle de oldukça agresif bir tümör türü olan TGCT’de cerrahi müdahaleye alternatif pexidartinibin kullanımı ancak kontrol altında gerçekleşebilmektedir. Pexidartinib indüklü karaciğer hasar mekanizmasına ilişkin çalışmalar son derece sınırlıdır. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada pexidartinibin mitokondriyal respirasyonu bozduğu bildirilmiştir. Toksik etki mekanizmasının diğer ilaç indüklü hepatotoksisite reaksiyonları gibi mitokondriler üzerinden gerçekleştiğine dair veriler bulunmakla birlikte mekanizması aydınlatılmamıştır. TGCT tedavisinde oldukça etkili olan ancak doz kısıtlayıcı advers etkisi nedeniyle sınırlı ve kontrollü bir tedaviyi gerektiren pexidartinibin hepatotoksik etkisinin altında yatan mekanizmaların aydınlatılması ilaç etkililiği ve güvenliliği için oldukça değerli olacaktır.
Bilindiği üzere, ilaç indüklü hepatotoksisitede en önemli moleküler mekanizmalardan biri mitokondride gerçekleşen hasarlardır. Hepatositler fizyolojik rolleri gereği çok fazla ATP’ye ihtiyaç duymakta, hücrede mitokondriyal fonksiyonların olumsuz etkilenmesi hücresel homeostazı ve dolayısıyla da karaciğer fonksiyonlarını olumsuz etkilemektedir. Nitekim hepatotoksik olduğu bilinen diğer tirozin kinaz inihibitörlerinden ponatinib, regorafenib ve sorefenibin toksisite mekanizmaları incelendiğinde, mitokondriyal dinamikleri değiştirerek mitokondrilerin füzyondan fisyona kaydığı ve doza bağlı olarak mitofajinin arttığı ve tüm bu etkilerin hücreleri apoptoz ve nekroz ile ölüme sürüklediği gösterilmiştir. Planlanan çalışmada ilk kez pexidartinibin neden olduğu hepatotoksisitenin hücresel mekanizması mitokondriyal dinamikler, mitokondriyal biyogenez ile mitofaji dengesi gözetilerek araştırılacaktır. Böylece pexidatinibin neden olduğu advers reaksiyonlara karşı koruma ve yeni tedavi stratejileri geliştirilmesine ön ayak olabilecek verilerin ortaya konulması hedeflenmektedir. İlaç dozunun azaltılması, tedaviye ara verilmesi veya tamamen kesilmesi gibi tedavi başarısını düşüren durumların önüne geçilmesine yardımcı olmakla birlikte elde edilen verilerin yeni ilaç aday moleküllerinin tasarlanmasına yardımcı olabileceği ümit edilmektedir.